27 abril 2013

Quien haya tenido cerca la vivencia de un infarto de corazón habrá visto las famosas inyecciones en la barriga. Inyecciones de heparina. ¿Pero que es la heparina? La heparina es un anticoagulante, es decir, una sustancia que inhibe la coagulación de la sangre. Es por ello que además es ampliamente utilizada en operaciones quirúrgicas y en procesos de diálisis. La heparina es un complejo polisacárido sulfatado de gran peso molecular. Dicho de otra forma, es una especie de polímero constituido a base de moléculas similares a la conocida glucosa con alguna modificación en sus átomos. No me voy a extender más con la enmarañada composición química. Debajo dejo una figura de parte de su estructura.


Segmento de heparina. Fuente wikipedia

Fue descubierta en 1916 por Jay McLean investigador del equipo de William Hoewell en la Universidad Johns Hopkins pesando erroneamente que se trataba de un sustrato fosfatado. Un dato acerca de la complejidad molecular; se tardo más de 50 años para descubrir la estructura de todos los sacáridos que lo componen y como casí siempre la Resonancia Magnética Nuclear tuvo bastante culpa. Así en 1968 Arthur Perlin identifico correctamente una de las ultimas partes de la heparina que quedaban por definir, el ácido L-iduronico.

Sin embargo fue antes, en 1920, cuando se consiguió obtener en gran cantidad mediante el primer proceso comercial a partir del hígado de perro. Posteriormente C.H. Bestcolega de F.G. Banting (ganadores del premio Nobel por el descubrimiento de la insulina otra biomolécula estrella en la medicina moderna http://zientziakultura.com/2013/04/19/la-historia-de-la-insulina-90-anos-salvando-vidas/) inició un programa para la producción comercial de heparina a partir del pulmón bovino y del intestino porcino.

Uno de los problemas de la heparina es que no es una molécula discreta, es decir, en los diferentes extractos que se realizan puede que no se obtengan el mismo tipo de heparina y por tanto su actividad puede variar. La longitud de la cadena de ese polisacárido puede variar y además puede contener un número adicional de disacáridos. La actividad de la heparina como anticoagulante se ve afectada por estos factores y es preciso minimizar estas impurezas para su comercialización como fármaco. Además, solo un tercio de las cadenas de polisacárido de calidad farmacéutica contienen el sitio de unión con la proteína que desencadenará el poder anticoagulante. Cuando esto es así se denomina “heparina de alta afinidad”. El proceso de obtención y purificación no es nada sencillo.

A raíz de estas dificultades el Profesor Linhardt empezó hace unos cuantos años diversos estudios relativos a la biosíntesis de la heparina y también al análisis de su acción. También se inició algo muy importante, estudios sobre la estructura del sitio de reconocimiento, es decir, en dónde se ancla la heparina a la correspondiente proteína para desencadenar su efectiva acción. Conocer la relación estructura-actividad de una molécula y cómo su unión a otra molécula afecta a la función de esta última es imprescindible para mejorar los fármacos.

A partir de todos estos resultados se empezaron a desarrollar heparinas de bajo peso moléculas, (denominadas LMWHs por sus letras en inglés) o heparinas de ultra-bajo peso molecular (ULMWHs) o sea, mucho más pequeñas que la original. Si se es capaz de con un pequeño trozo mimetizar e incluso mejorar la actividad del polisacárido original se avanzará mucho en el terreno que nos ocupa. De hecho estos compuestos empezaron a tener gran utilidad a partir de 2007-2008 cuando hubo una crisis de heparina por varios lotes contaminados. Y aunque pueda parecer un hecho meramente curioso, la materia prima usada, el cerdo, no es una materia a libre disposición y se obtienen aproximadamente 3 dosis de heparina por cerdo. Desde esa crisis la heparina activa farmacológicamente incremento en 10 veces su precio. El empleo de este compuesto es tan alto que es necesario rebajar su coste lo máximo posible para hacerlo accesible.

Se ha logrado obtener heparina por métodos quimioenzimáticos utilizando reacciones químicas y la inestimable ayuda de la Escherichia coli. En uno de estps trabajos han participado cientificos españoles y entre ellos Francisco Corzana, profesor de nuestro grupo de investigación. Últimamente se está optimizando el método para un eficaz y barato escalado, en una producción aproximada de 100 tonelada por año.

La obtención también de heparinas “reducidas” es un terreno lleno de posibilidades y en donde la Química juega un papel necesario. Entre estas heparinas, el pentasacarido fondaparinux se usa ya para la prevención de la trombosis venosa profunda. El grupo del Profesor Linhardt también está generando novedosos compuestos de bajo peso molecular por métodos quimioenziáticos y con prometedoras propiedades. Estas síntesis permitirán obtener de forma más sencilla, más barata y de mayor eficacia heparinas en una larga historia de la Ciencia desde esa primera heparina comercial obtenida del higado de perro.

Dosis de heparina. Fuente wikipedia

Como Linhardt dice en uno de sus últimos artículos, el mundo está preparado y esperando la próxima generación de heparina sintética. 

Esta entrada participa en el XXIV Carnaval de la Química alojado en el blog el zombi de Schrödinger.

Posted on sábado, abril 27, 2013 by Héctor Busto

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23 abril 2013

Dos meses de Blog! Y para celebrarlo un video especial y que a mí me parece bastante espectacular. El agua en movimiento. Se trata de una simulación teórica (lo llamamos dinámica molecular) de como se mueven las moléculas de agua justo al ir bajando la temperatura hasta su punto de congelación. A temperatura ambiente las moléculas se mueven rápidamente (rapidísimamente). Y si pudiéramos ir más lentos veríamos como hay unas pequeñas interacciones entre el átomo de oxígeno de una molécula y el de hidrógeno de otra. Son los enlaces de hidrógeno que muy bien explica en su blog "El cuaderno de Calpurnia Tate" el entusiasta Luis Moreno (http://elcuadernodecalpurniatate.blogspot.com.es/2013/04/unen-pero-no-enlazan-interacciones.html). Observemos el espacio que ocupan las moléculas. Al enfriar y alcanzar el punto de congelación se empiezan a observar unas estructuras más definidas, más rígidas, incluso apreciando hexágonos. Los enlaces de hidrógeno se hacen estables y ojo, las moléculas de agua ocupan más volumen!! Por eso el hielo es menos denso que el agua líquida y flota. Y por eso, ¡cuidado con meter una botella de agua llena al congelador!!!! 


Os dejo el video de Masakazu Matsumoto, espero que os guste:


Video del canal de Masakazu Matsumoto



Por cierto, observar que la medida del tiempo es en nanosegundos... Humm si algún homeópata ve la memoria del agua... 



Posted on martes, abril 23, 2013 by Héctor Busto

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19 abril 2013


Los límites de la Ciencia conocida, o la Ciencia en el límite. Buen título para un post. Una de las características de una investigación de excelencia suele ser el estar en la frontera. En la frontera del conocimiento actual y más recientemente en la frontera de diversas disciplinas científicas. Es ahí, en esa interfase, en ese límite, es donde se obtienen resultados más sorprendentes y rompedores. Y esta entrada del Blog podría ir de eso, pero no. No me refiero a ese límite precisamente.

La Ciencia española con sus problemas y sus virtudes había alcanzado unas cotas de éxito que no había tenido en la historia. En muchas disciplinas estamos el la 8º y 9º posición a nivel mundial. Y en el famoso Ranking de Shanghai, sí ese en el que no aparece ninguna Universidad española en las 200 primeras, resulta que a nivel científico, la cosa no esta tan mal. En la disciplina de Matemáticas hay 8 Universidades entre la 200 primeras (http://www.shanghairanking.com/SubjectMathematics2012.html). En la disciplina de Química hay 10 entre las 200 primeras. (http://www.shanghairanking.com/SubjectChemistry2012.html). En Física hay 5 (http://www.shanghairanking.com/SubjectPhysics2012.html).

Y ojo, una cosa es obvia, los problemas de la Ciencia española no se arreglan solo con dinero, pero también es cierto que sin dinero… Y ahí estamos ahora, al límite. Las becas FPI (Formación de Personal Investigador), que concede el Ministerio de Economía y Competitividad a Proyectos y candidatos seleccionados retrasaron su firma unos cuantos meses después de estar resueltas. Las becas FPU (Formación de Profesorado Universitario) una vez convocadas y priorizadas vieron reducida su cuantía en 150, además del consabido retraso. Los contratos para atraer “talento” como son los Juan de la Cierva y Ramón y Cajal, aparte de ver reducido su número (175 contratos Ramón y Cajal cuando en anteriores convocatorias eran 250), han visto recientemente retrasada su resolución 6 meses. Estos investigadores, que suelen estar en el extranjero, tendrán que esperar un año desde que “echaron” papeles hasta que sepan algo de su futuro. Más luego la espera para su incorporación. ¿Así queremos atraer talento? Una vez atraído ese talento hay que ofrecerle una posición mínimamente estable. Pues bien, en la Universidades hace años que no puede salir plaza. El CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas) después de unos años sin convocar plazas acaba de convocar 26 plazas de Científico Titular para toda España. Sumemos, a 250 talentos seducidos con la Ramón y Cajal en los últimos 3 años… 750 personas con gran valía y… 26 plazas… Habrá cuchillos…

#sinCiencia

Lo último que nos hace estar en esa “Ciencia en el límite” es la noticia, no por esperada menos dolorosa, del retraso en la convocatoria de Proyectos de Investigación del, ahora llamado, Plan Estatal (http://sociedad.elpais.com/sociedad/2013/04/18/actualidad/1366318556_147323.html). El titular de la noticia del periódico no es que sea (todavía) exacto “Los científicos se quedan este año sin proyectos del Plan Estatal”. Los proyectos se suelen renovar cada 3 años. Los científicos que tienen su último año de proyecto en este 2013 deberían haber pedido Proyecto a principios de 2013. De esta forma y tras un largo proceso de evaluación, para finales de 2013 tendrían confirmación de la continuación de su proyecto investigador. Ahora con este retraso, lo previsible, es que la resolución de concesión no esté a primeros de 2014 y por tanto los grupos de investigación estén sin dinero unos cuantos meses (y esto los grupos buenos y excelentes). Eso que significa que no habrá reactivos, que no habrá material, que no habrá cultivos… Diremos a los becarios que pueden quedarse en casa a esperar, o hacer búsquedas bibliográficas (si nos mantienen las bases de datos y las revistas). Bueno, eso si hay becarios… En fin... Y esta claro que los científicos que recibimos fondos públicos debemos rendir cuentas a la Sociedad. Y lo hacemos. Por eso hay que contar las circunstancias en las que esta actualmente la Ciencia española y en las que estamos trabajando. Esto es la Ciencia en el límite y lo demás tonterías. #sinCiencia, y sin Ciencia ya sabemos:
 
Antonio Muñoz Molina:
Elogio del progreso
Basta recostarse en el sillón del dentista para que se le cure a uno cualquier nostalgia de paraísos pretecnológicos perdidos. Cualquiera tiempo pasado anterior a la anestesia fue pavoroso.  

Posted on viernes, abril 19, 2013 by Héctor Busto

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12 abril 2013

El título de la entrada hace referencia a la actividad que estamos desarrollando en el Departamento de Química de la Universidad de La Rioja, “Soy químico por un día”.  Es evidente que no pretendemos que todos los chavales que pasen por la actividad quieran cursar el Grado en Química, pero sí que se les quede una huella de Ciencia.

La actividad está dirigida a estudiantes de 4º de ESO de toda la Comunidad Autónoma de La Rioja y consiste en una serie de sencillas prácticas que realizan en los laboratorios de la Universidad de La Rioja. Entrar en un laboratorio, ponerse la bata, colocarse las gafas, los guantes… y las fotos de rigor. Toda una ceremonia que ya presagia algo nuevo, algo diferente, Ciencia, Ciencia Experimental, QUÍMICA. 



La actividad comenzó en el año 2011 con motivo de los actos del Año Internacional de la Química. El éxito fue rotundo, tanto entre alumnos como entre los profesores de secundaria. Y los dos objetivos se cumplieron al 100%. Por un lado, ver cara entretenida de la Química, el lado experimental, la manipulación, el ensayo, la prueba, el error… Está claro que la Química (como todos los estudios) requiere de un esfuerzo que debe de ser valorado, pero este esfuerzo teórico, también memorístico (ojo con pasarnos con esto y las listas de contenidos enciclopédicos), debe de estar acompañado de la parte experimental. Si no cojea. Por otro lado el objetivo de acercar la Universidad a los futuros estudiantes, a la Sociedad, se logró rotundamente.



Esto nos motivo para seguir realizando la actividad en los siguientes años. Y no hubiera sido posible sin la colaboración de la Consejería de Educación del Gobierno de La Rioja, de la sección territorial de La Rioja de la Real Sociedad Española de Química y de la propia Universidad de La Rioja. Y con unos excelentes monitores científicos aportados por una joven y dinámica empresa de eventos científicos como es Esciencia. Son muchas las personas que colaboran y no voy a nombrarlas, seguro que me dejo unas cuantas. Este año, a parte de las fotos del post, el Servicio de Comunicación de la Universidad de La Rioja ha creado un espacio en donde hay una galería de magnificas fotos que os invito a ver: http://grados.unirioja.es/noticias/item/21-taller-soy-qu%C3%ADmico-por-un-d%C3%ADa 

Este es el camino para atraer vocaciones científicas, en este caso, químicas. No hay otro. Os dejo con un video del reportaje que nos hizo la TVE en su informativo Telerioja. Salimos a partir del minuto 22:10 y aunque no estamos para ganar el Goya creo que no deslucimos ;)!!
 


El pasado martes 16 de abril me hicieron una entrevista en Onda Cero Rioja acerca de la actividad "Soy químico por un día". Creo que salió bastante aceptable a parte de alguna confusión mía de fechas. El directo es muy traidor. Os dejo el podcast, min 20:09: http://www.ondacero.es/audios-online/emisoras/rioja/aqui-ondala-rioja-16042_2013041600201.html

También ha aparecido más noticias en diversos medios de comunicación:
http://www.larioja.com/v/20130422/rioja-comarcas/sagrado-corazon-quimicos-20130422.html  

Y este otro bajo el título experiencia química de alumnos del instituto http://www.elcorreo.com/alava/v/20130503/rioja/experiencia-quimica-alumnos-instituto-20130503.html


Posted on viernes, abril 12, 2013 by Héctor Busto

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06 abril 2013

Disponer de un Blog y no hablar de uno de los temas más divulgativos de la que fue mi tesis doctoral sería imperdonable. Así que aquí comienza una serie dedicada a una molécula pequeña pero matona; la epibatidina (ver estructura al final del post). Esta molécula procede, como se puede entrever del título de la entrada, de la piel de una rana. Su descubrimiento no dista mucho de una aventura de Indiana Jones. Descubrir su bioactividad, conocer su estructura y sus numerosas síntesis tampoco dejan de ser una pequeña gran aventura de la Ciencia. Hay dos hitos en esta historia. El primero el descubrimiento de una sustancia 200 a 500 veces más potente que la morfina como analgésico. El segundo el esclarecimiento de su estructura mediante moderno instrumental analítico. Lo más prometedor de esta sustancia, era que además de esa potencia analgésica, no creaba dependencia.

La historia empieza con nuestro Indiana Jones particular, el profesor John Daly del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Bueno, más que Indiana Jones... ¿os acordáis de la película Los últimos días del edén (Medicine man en inglés)? Los más jóvenes seguro que no… Sean Connery, que protagoniza la película, actúa de un científico que después de tres años en medio del Amazonas esta apunto de descubrir un importante compuesto bioactivo, aparentemente de una planta del entorno. ¡Tenia un cromatógrafo en medio de la selva amazónica!!

Foto de wikipedia


La diversidad de la Naturaleza ha permitido el descubrimiento de numerosos compuestos, que, o bien se han utilizado directamente, o sean modificado para mejorar su actividad. La Naturaleza es una fuente de inspiración para los químicos. Naturaleza y Química, ¿mala relación? ¡Al contrario! En 1973 John Daly encabezó una expedición al Amazonas para descubrir nuevas moléculas con grandes potenciales y que podrían estar presentes en la fauna y flora de la gran selva.

De entre todas las especies posibles a estudiar se centro en unos anfibios pequeños, unas ranas de atreyentes colores. Y con increíbles tesoros en su piel. "Una rana puede tener hasta 70 alcaloides (ver definición de alcaloide RAE http://buscon.rae.es/drae/srv/search?val=alcaloide) diferentes", decía Daly. En la foto inferior observamos, a Daly en 1973 recogiendo ranas que contienen toxinas cerca de Río Saija en el oeste de Colombia. Cuatro clases y familias de alcaloides - las batraciotoxinas, las histrionicotoxinas, las pumiliotoxinas y la epibatidina - descubiertos por Daly tienen una notable actividad biológica. 

John Daly en su aventura amazónica (Foto tomada del NIH record http://nihrecord.od.nih.gov)


Entre todas las ranas hay una, la Phyllobates terribilis (cuyo nombre es por algo) que posee en su piel una de las toxinas más potentes conocidas. A la rana también se le llama "rana dardo dorada" (http://www.nationalgeographic.es/animales/anfibios/rana-dardo-dorada) y su veneno era empleado por los indígenas para hacer letales sus dardos. Una sola “ranita” contiene toxinas suficientes para matar a una docena o más de personas.

Phyllobates terribilis (Foto tomada de wikipedia)


Pero ahora quiero centrarme en otra clase de alcaloide, el cuarto de la lista descubierto por Daly y con el que he comenzado este post, la epibatidina. Esa es la sustancia entre 200 a 500 veces más potente que la morfina como analgésico, y que actúa a través de los receptores de la nicotínicos. Y la culpable de la existencia de tal molécula no es otra que una pequeña rana llamada Epipedobates tricolor. Pero claro, cuando Daly y compañía descubrieron que había una sustancia de esa rana que tenia ese potencial, ignoraban por completo cual era su estructura. ¿Y cual es la importancia de conocer la estructura? Muy simple, no se puede sintetizar ni estudiar en profundidad algo cuya estructura desconocemos. 


Epipedobates tricolor (Foto de wikipedia)


Tuvieron que pasar dos décadas hasta que en 1992 se descubrió y público (http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00035a048) la estructura exacta del compuesto que fue bautizado como epibatidina. Para ello tuvo que ser necesario el desarrollo de potentes herramientas de análisis como son la Espectrometría de Masas y la Resonancia Magnética Nuclear. Una molécula pequeña, pero a la vez compleja, constituida por dos ciclos con un átomo de nitrógeno en la posición apical. Y ahora es cuando interviene la Síntesis Orgánica. Os podéis imaginar que para obtener la molécula en cantidades óptimas a partir de la rana hay diversos y grandes problemas. Pero eso formará parte de otra entrada del blog.
Epibatidina (Fuente propia)
Esta entrada participa en el XXIV Carnaval de la Química alojado en el blog el zombi de Schrödinger.

Posted on sábado, abril 06, 2013 by Héctor Busto

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